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关于HER2阳性mBC的二线疗养，无论基因组编削景象如何，T-DXd比较T-DM1均具有更优的疗效。

在HER2阳性晚期疗养鸿沟，凭借III期DESTINY-Breast03（DB03）盘考的冲突性后果，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）重塑了乳腺癌抗HER2二线疗养神气。动作该鸿沟的明星抗肿瘤药物，T-DXd的联系盘考进展一直备受暖热。2024年12月10-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌探究会（SABCS）汜博召开。DB03盘考生物标识物分析后果惊艳亮相（摘录号：PS8-03）[1]，摈弃泄漏，基于检测基因组编削的生物标识物景象不影响T-DXd比较于T-DM1的优厚疗效，包括在PI3K通路基因编削、同源重组劣势（HRD）+/-、BRCA1/2基因编削、TP53基因编削患者中均得到体现。该盘考通过基于基因组学的生物标识物分析进一步扶植了T-DXd在二线闲居东说念主群中的期骗和糊口获益上风，关于促进HER2阳性晚期乳腺癌精确诊疗的探索和发展具有进击意思意思。

盘考布景

HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的20%，其预后较差。曲妥珠单抗的问世拉开了乳腺癌抗HER2疗养的序幕 [2] 。随后CLEOPATRA盘考 [3] 配置了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（THP）决议的圭臬一线疗养地位，且疗效权臣，但大部分患者仍会濒临疾病进展。在二线疗养中，EMILIA盘考 [4] 、PHOEBE盘考 [5] 摈弃辅导，期骗T-DM1、吡咯替尼疗养的最好无进展糊口期（PFS）获益为1年傍边，亟待更有用的疗养决议，以改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的远期糊口。

新式ADC药物T-DXd的出现带来了新的疗养冲突，在其要道III期DB03盘及第，T-DXd头冤家对比T-DM1取得了前所未有的二线糊口获益，T-DXd组BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍 [6] ；中位总糊口期（OS）达到52.6个月 [7] ，接近一线THP决议的OS（56.5个月） [3] 。此外，T-DXd组整个缓解（CR）率高达21.1% [6] ，即衰退1/5的患者可获取CR，这部分患者更易达成历久糊口，进而争取到临床“调理”的但愿。T-DXd当今已被纳入2025年国度医保目次，有望惠及更多HER2阳性晚期乳腺癌患 者。

2024年SABCS大会公布的DB03盘考生物标识物分析，旨在评估基线基因组编削对T-DXd比较T-DM1在HER2阳性滚动性乳腺癌二线疗养中的潜在预后和/或权衡价值，盘考还检测了疗养收尾时（EOT）的基因组编削景象。这一盘考摈弃或为进一步优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的用药计谋提供进击念念路。

盘考递次

在DB03盘考探索性分析中，盘考者使用GuardantINFINITY panel检测了基线轮回肿瘤DNA（ctDNA）样本中衰退700个基因的基因组编削景象，这些样分内别来自204名采纳T-DXd疗养和217名采纳T-DM1疗养的患者，以及因疾病进展而罢手T-DXd疗养的67名患者和罢手T-DM1疗养的141名患者。数据松手日历为2022年7月25日。T-DXd组和T-DM1组的中位随访技术分散为28.4个月和26.5个月。

图1. 盘考递次

盘考摈弃

基线基因组图谱

DB03盘考的基因组图谱与HER2阳性滚动性乳腺癌的特征基本一致，其中最常见的基因编削类型包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失，触及的基因有TP53（73%）、HER2（ERBB2；61%）、CDK12（52%）和PIK3CA（48%）。

预设的可检测基线基因组编削景象

①基线HER2基因组景象：无论基线HER2血浆纠正的拷贝数（aCN）水平如何，T-DXd的疗效额外；而在T-DM1组中，HER2血浆aCN水平较低的亚组中客不雅缓解率（ORRs）和中位PFS更差。何况不管患者基线是否具有激活性HER2基因编削，T-DXd的临床疗效均相似，且历久优于T-DM1。

图2. 按照基线HER2血浆aCN水均分层的PFS摈弃

②基线PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRD的编削景象均不影响T-DXd比较T-DM1的疗效。T-DXd在PI3K通路基因编削的患者中保捏了精熟活性，而T-DM1在这些患者中的活性则较低。另外，在T-DXd疗养组中，无论BRCA1/2基因或HRD编削景象如何，ORR均相似，而在T-DM1疗养组中，存在HRD+或BRCA1/2基因编削的亚组ORR略低。此外，在存在HRD+或BRCA1/2基因编削的患者比较不存在这类基因组编削的患者中，T-DXd比较T-DM1的中位PFS均更短。

图3. 基线生物标识物景象与PFS风险比（HR）的关联

表1. 按照基线生物标识物景象分层的疗效数据

疗养收尾时（EOT）检测到的突变情况

在T-DXd组中，EOT时CHEK2突变患者数目加多，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突变患者数目减少。T-DXd组4名患者中出现拓扑异构酶1（TOP1）突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展罢手疗养，检测到多个新发TOP1突变。

盘考论断

基线基因组编削不可动作权衡T-DXd比较T-DM1疗效的生物标识物。无论是否存在滚动性乳腺癌联系的预设可检测基线基因组编削，包括PI3K、HRD、BRCA1/2和TP53，T-DXd比较T-DM1均具有获益上风。在采纳T-DXd疗养后，部分患者出现TOP1突变，这可能响应了潜在的耐药机制。

巨匠点评

当今乳腺癌照旧投入精确诊疗期间，生物标识物正成为激动精确医疗的中枢[8-10]。DB03盘考生物标识物分析标明，无论患者的基因组编削景象如何，T-DXd均泄漏出精熟疗效，而T-DM1在某些特定基因突变的患者中活性相对较低。此外，尽管HRD+景象和BRCA1/2基因编削被合计与不良预后联系，但T-DXd在这些患者亚组中的PFS一样优于T-DM1，即在HER2阳性晚期高风险/难治东说念主群中仍具有肃穆疗效。

T-DXd抗肿瘤活性不受基因组编削的影响，并能克服进击卑劣信号通路基因编削所致的耐药艰辛

解析既往HER2阳性晚期乳腺癌二线疗效欠安的原因，可能在于HER2通路卑劣信号激活导致抗HER2疗养耐药进展。其中有代表性的即是PI3K/AKT信号通路的激活。PIK3CA属于PI3K/AKT信号通路中的一个要道原癌基因 [11] ，我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率高达50%，权臣高于白东说念主 [12] 。

体外履行及临床盘考均阐明，PIK3CA突变肿瘤细胞对TKI的敏锐性权臣缩短。其中在一项基于吡咯替尼或吡咯替尼招引卡培他滨疗养HER2阳性滚动性乳腺癌的I期临床查验汇总分析 [13] 中，对42名患者的基线血液样本进行了HER2联系信号通路中扫数基因编削分析，摈弃泄漏，捎带PIK3CA突变患者的PFS获益权臣差于PIK3CA野生型患者（8.9个月 vs 22.1个月，P=0.013）。

第二代ADC药物T-DM1关于捎带PIK3CA突变东说念主群的疗效摈弃似乎并不一致。EMILIA盘考的生物标识物分析 [14] 泄漏，PIK3CA突变与野生型患者的中位PFS相似（10.9个月 vs 为9.8个月）。但是，一项总结性盘考 [15] 标明，捎带PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者从T-DM1二线疗养中的PFS获益明显差于野生型患者（3.5个月 vs. 11.8个月，P=0.040）。本次SABCS大会公布的DB03盘考最重生物标识物分析也有雷同摈弃，T-DM1在具有PI3K通路基因编削的患者中疗效更差（中位PFS：4.4个月 vs 9.7个月）。

比较之下，新一代ADC药物T-DXd的疗效与PI3K通路基因编削景象无关。DB01盘考探索性分析 [16] 标明，T-DXd在PIK3CA突变和野生型患者中的PFS获益无明显各别（17.6个月 vs 18.1个月）。此外，本次更新的DB03盘考生物标识物分析也辅导了一样摈弃（中位PFS：27.6个月 vs NE；ORR：80.5%和82.1%）。

上述摈弃或能从作用机制上进行诠释，小分子TKI通过扼制卑劣信号通路传导融会抗肿瘤作用，但无法克服除了HER2点突变导致的耐药问题[17,18]，如PIK3CA突变等引起的HER2卑劣信号通路激活。而T-DXd的抗肿瘤作用主要依靠“靶向化疗”及强效旁不雅者效应，对HER2信号通路阻断的依赖较小，或能有用克服PIK3CA突变引起的抗HER2疗养耐药[19-21]。尽管T-DM1的抗肿瘤杀伤作用也不整个依赖于对HER2信号通路的阻断，但其不具备旁不雅者效应，因而抗HER2疗养效果仍会在一定流程上受到PIK3CA突变的影响[22]。一样的，HER2血浆CN水平额外也并不影响T-DXd的疗效，这是因为CN水平与HER2卵白抒发水平潜在正联系，而T-DXd凭借强效旁不雅者效应，针对HER2低抒发，以致HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）的乳腺癌患者可能均有用[23]。

T-DXd不错更好的克服因HER2卑劣信号通路额外激活导致的耐药和疗效影响，为T-DXd动作高效的抗HER2 ADC提供了更为充分的机制字据参考。基于基因组景象的生物标识物分析摈弃，也与DB03盘及第T-DXd掩盖HER2阳性晚期二线全东说念主群，并取得超卓疗效的摈弃保捏一致。

生物标识物探索为难治性HER2阳性mBC提供精确诊疗新标的，有望进一步改善患者预后

BRCA1/2是常见的抑癌基因，其突变景象会导致HRD，进而权臣加多联系肿瘤的患病风险 [24] 。HER2阳性乳腺癌中胚系BRCA1/2突变的比例为6.6% [25] 。胚系BRCA1/2突变在三阴性乳腺癌中的疗效权衡和预后价值已得到闲居考据，但关于HER2阳性乳腺癌患者，这些突变的临床意思意思仍待更多探索。DB03盘考生物标识物分析标明，无论HRD+/-或BRCA1/2突变景象如何，T-DXd的疗养获益均优于T-DM1，这一摈弃夯实了T-DXd在这类难治性HER2阳性晚期乳腺癌中的二线疗养地位。同期，该盘考标明，HRD+景象和BRCA1/2突变与两疗养组中PFS获益欠安联系，能否将抗HER2疗法与PARP扼制剂招引用药，以进一步改善患者预后，成为临床新的探索热门。

有临床前盘考 [26 ] 标明，T-DXd招引下一代PARP1扼制剂AZD5305在HRD+、HER2阳性乳腺癌细胞系中，泄漏出协同抗肿瘤活性 [27] 。另外，曲妥珠单抗招引PARP扼制剂的II期临床盘考已公布了积极的摈弃。鉴于此，强效抗HER2 ADC药物T-DXd招引PARP扼制剂疗养能否获取更好的临床获益，值得进一步探索。而开展生物标识物联系盘考，或为这部分预后更差、更难治的东说念主群带来优化精确诊疗的新标的。

总之，基于特有的结构盘算和优厚的作用机制，T-DXd比较T-DM1的疗效上风不受预设的可检测基因组编削景象及HER2 CN水平的影响。比较T-DM1组，T-DXd在疗养基线伴HER2卑劣PI3K通路PIK3CA基因突变、HRD+或BRCA1/2突变等高风险、预后不良的患者中保捏肃穆和优厚的疗效，充分扶植其动作HER2阳性晚期二线全东说念主群的首选疗养决议。后续将进一步评估疗养中新出现的突变对疗效的影响，深切探索药物的耐药机制。改日，T-DXd招引疗养计谋，如招引PARP扼制剂等，可动作优化难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者精确诊疗的新标的。本次大会败露的DB03盘考初度生物标识物分析摈弃，也为开展与T-DXd疗养疗效、预后、耐药性评估联系的生物标识物探索提供了进击参考。

巨匠简介

张剑 教诲

肿瘤内科主任医师，博士盘考生导师，崇敬复旦大学附庸肿瘤病院Ⅰ期临床盘考，同期担任复旦大学附庸肿瘤病院福建病院临床盘及第心主任/肿瘤内科常务副主任

中国医药耕种协会肿瘤药物临床盘考专科委员会主任委员

中国老年保健协会肿瘤防治与临床盘考专科委员会主任委员

长江学术带乳腺定约主任委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床盘考专科委员会候任主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会青委会副召集东说念主

中国临床肿瘤学会乳腺癌巨匠委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床盘考惩办学专科委员会委员

上海“医苑新星”杰青东说念主才获取者，曾担任国度药品监督惩办局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学前卫巨匠、2023“东说念主民好大夫”了得孝敬奖。以第一作家、共同第一作家或通讯作家在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。

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参考文件：

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